可以传染的肿瘤你听过吗

本期iProteome为大家带来的是Kosack等人一月份发表于CancerCell上的TheERBB-STAT3AxisDrivesTasmanianDevilFacialTumorDisease一文。

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癌细胞通常不会在个体之间传播。除了在手术，移植和母胎传播这些罕见的医源性病例之外，目前还没有发现人类可传播的癌症。因此，水平传播不被视为癌症的标志。然而，在动物王国中，至少有六个物种存在克隆性癌症，这些癌症能在动物群体之间水平传播，其中有一种癌症名为fataldevilfacialtumordisease（DFTD），这种癌症对于Tasmaniandevils（袋獾，塔西马尼亚恶魔）而言是致命的，这也使得袋獾濒临灭绝。

为揭示这种可传染性肿瘤的分子机制，作者首先在高通量筛选平台上对4种DFTD肿瘤细胞系（T1-T4）进行了超过种化合物的细胞活性筛选，结果发现其中有69种化合物能至少杀死4种肿瘤细胞的其中一种，但对袋獾成纤维细胞的活性无影响。有趣的是，这69种化合物中大部分是酪氨酸激酶抑制剂，其中有29种选择性地靶向ERBB受体（包括lapatinib，erlotinib和sapitinib）。人ERBB家族有四个成员（EGFR，ERBB2，ERBB3和ERBB4），袋獾基因组中则含有除了ERBB4之外的直系同源基因。与成纤维细胞相比，DFTD细胞高表达ERBB2和ERBB3而低表达EGFR。蛋白质免疫印迹分析同样证实了这一点。磷酸化Y/（ERBB2）和Y（ERRB3）在物种间是保守的，磷酸位点特异性抗体显示，在DFTD肿瘤细胞中ERBB2和ERBB3的持续激活。DFTD肿瘤细胞系T1-T4和成纤维细胞的转录分析揭示了差异表达的转录本并对驱动这些差异表达的基因的转录因子进行预测。其中，预测上调的通路包括的ERBB家族信号通路。这些数据表明DFTD肿瘤细胞高表达磷酸化ERBB2和ERBB3，并激活ERBB信号传导途径。

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为了进一步解开DFTD中涉及的信号级联，作者对患病袋獾的活体组织进行蛋白质组学分析。作者选取四个不同地区的患病及健康袋獾的皮肤、脾脏及DFTD肿瘤组织以及外周神经组织和DFTD肿瘤细胞系T1。在所有样本共鉴定6,个蛋白，其中4,个蛋白质在超过80％的样品中检测到。通过对肿瘤与健康组织进行差异分析后，作者发现了种差异表达蛋白质，在肿瘤组织过表达的蛋白中，作者鉴定到了致癌转录因子STAT3及其下游靶标MMP2。肿瘤组织也表达高水平的组蛋白去乙酰化酶HDAC5和SUMO/泛素E3连接酶TRIM28，以及低表达肿瘤抑制因子PTGIS，这些蛋白同样与STAT3信号传导相关。

与蛋白质组学表征互补，作者对袋獾的活体组织进行DNA甲基化组测序以描绘其表观遗传景观。由于袋獾不是模式生物，基因组注释不全，作者主要

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