专题假基因UBE3A与天使综合征

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UBE3A基因(Ubiquitin-proteinligaseE3A)编码E3泛素连接酶E6-AP。由于父本UBE3A等位基因的遗传印迹，单独的母体UBE3A等位基因突变会导致UBE3A蛋白在神经元中完全丧失功能,从而导致Angelman综合征。目前已明确导致Angelman综合征的分子遗传机制有4种：①母源15q11-13缺失、②父源15号染色体存在单亲二体（Uniparentaldisomy，UPD）、③母源15q11.2-q13印记缺陷（imprintingdefect，ID）和④母源UBE3A基因发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A基因的功能丧失，其中母源15q11-13缺失最常见，多数约长5-7Mb。Angelman综合症（AS）为法国医生Angelman发现，因此命名为Angelman综合症，发病率大约为1/12,-24,，疾病特征是严重的发育迟缓或智力残疾，严重的言语障碍，步态共济失调和/或四肢颤抖，以及行为不当的不愉快行为，包括频繁的笑，微笑和兴奋性。小头畸形和癫痫发作也很常见。发育迟缓首先在大约六个月大时注意到。但是，AS的独特临床特征要等到一年后才显现出来，并且可能需要数年时间才能对正确的临床诊断产生明显影响。

临床表现

患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是6月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在1岁后出现，临床确定诊断往往需要数年时间。按照临床表现出现频率不同分为：均出现的表现（%患者）、经常性表现（80%以上患者）、相关性表现（20%～80%患者）3类。1.均出现的表现：正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒退；6～12个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。2.经常性表现：头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。相关性表现：枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。

疾病诊断

⑴围生期及出生史正常，头围正常，无明显出生缺陷，新生儿和婴儿期可能存在喂养困难；

⑵6～12月龄出现明显发育延迟，肢体运动不稳和（或）笑明显增多；

⑶发育延迟但有进步（没有技能的丧失）；

⑷代谢、血及生化检查正常；

⑸MRI或CT正常（可有轻度皮质萎缩或髓鞘发育不良）。

脑电图诊断AS

值得注意的是，由于AS为相对少见的疾病，临床症状多样，大多数临床医生即使是专科医生常对其认识不足，常会造成漏诊，而仅诊断为智力运动发育落后或伴癫痫，AS具有较为特征性的脑电图改变，这种异常多能在临床症状明显前提示本病。

AS特征性脑电图包括：

⑴前头部为著的δ图形；

⑵广泛性或后头部为著θ图形；

⑶后头部棘慢波图形。

AS上述3种脑电图异常多在2岁之前出现，＜4岁3种异常图形比较常见，儿童至青春期主要表现为后头部为著θ活动混合棘波，成人常见脑电图背景慢化、部分有局灶或多灶性棘波。

疾病诊断

AS是由母源染色体15q11-13上编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因缺失或表达异常所致。UBE3A突变包括插入、缺失、无义、错义和剪接位点突变。在印记基因调控下，UBE3A基因在人体不同组织表达具有差异性，正常颅脑组织内母源UBE3A基因表达活跃，父源UBE3A基因不表达。由于AS患者母源染色体15q11~13上的UBE3A基因缺失或表达异常，颅内无编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因表达，因此AS患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。UBE3A基因缺陷所致泛素化异常可通过多种机制导致AS患者出现运动障碍、共济失调、语言障碍、癫痫发作等临床表现。

表1AS基因缺陷分型及临床表现

不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征，上述方法可诊断80％左右的患者。如果DNA甲基化分析结果正常，则可以考虑进行UBE3A基因序列分析，该方法可使大约10％的患者得到确诊。UBE3A基因编码E3泛素连接酶E6-AP，有两个高度同源的假UBE3A1P和UBE3A2P，分别位于人类基因组的2号染色体和21号染色体上，UBE3A1P和UBE3A基因同源性高达95%，主要在Exon6，7，3，4区域，UBE3A2P与UBE3A基因同源性90%，主要在Exon8，9，16。所以对于UBE3A的测序，需要区别假基因，康旭对于UBE3A基因的插入、缺失、无义、错义和剪接位点突变分析采用Long-RangePCR+Sanger进行检测，用以明确UBE3A的真基因区域和假基因区域；除上述变异外，仍有约10%患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD，但无法从技术上区别天使综合征和普拉德-威利综合征，需结合临床进行诊断，或采用MS-MLPA方法进行验证。

图1：UBE3AP1基因染色体坐标位置；

图2：UBE3AP2基因染色体坐标位置；

图3：UBE3AP2和UBE3AP1与UBE3A基因对比图

辅助检查

1.遗传学检查遗传学检查为该病确诊手段。具体包括DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A基因序列分析；SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD。2.脑电图AS具有相对特征性的EEG异常，常能在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，从而有助于早期诊断。目前比较公认的AS特征性异常EEG包括3种图形：①δ图形；②θ图形；③后头部棘慢波图形。

遗传咨询

不同基因缺陷患儿的父母再生育AS的风险不同。约65-75%的AS是由于大范围的缺失与UPD所形成。缺失型患儿父母再次生育AS患儿的风险为1%，UPD型低至1/，产前的分子细胞分析可检验出此部分。而UPD患儿父亲15号染色体发生罗伯逊易位者再次生育AS患儿风险可能高达%；IC突变或缺损的AS可能遗传自基因正常的母亲或自发性的突变，若是前者再发率为50%，后者再发率则低于百分之一。UBE3A突变的个案和IC突变的个案一样，可能遗传自基因正常的母亲或自发性的突变。前者再发率为50%，后者再发率则低于百分之一。若患儿母亲存在IC缺失则再次生育AS患儿的风险高达50%；对于UBE3A基因突变者，若证实母亲存在该基因突变，则再次生育AS患儿的风险为50%，若此次患儿UEB3A基因突变为随机事件，则再次生育患病儿的风险几乎为0。对于正常基因结构的AS的家属来说，估算再发率非常困难。但若家族之中有人有AS（如大范围缺损），其发生率也会较高。一般性的遗传学检查无法检测出AS的倾向，腹部超声波、羊膜穿刺也无法检测。因此AS患儿需要完善患儿遗传机制分型，并对父母进行基因检测，预测风险。表2AS的再发风险与遗传机制的关系

治疗

该病迄今尚无特效治疗。主要工作在于诊断后健康管理。目前主要是针对临床表现进行积极地对症及支持治疗，有助于提高AS患儿的生活质量。 　　支持性治疗包括：①减少大量精微运动性延迟的疗法;②增强沟通，如使用通信设备，图卡交换和修改过的手语;③当ASD存在时合并适用ASD的干预。剩下的治疗仅限于处理与AS有关的问题。当饮食改变不充分时，用药物制剂管理胃肠道问题，例如胃食管反流病和便秘。通过药物和行为干预的组合来治疗睡眠问题。癫痫采用抗惊厥药物（丙戊酸、氯硝西泮、拉莫三嗪和左乙拉西坦最具疗效），而且很少需要进行药物干预刺激迷走神经。有明显色素减退的人需要保护皮肤和眼睛。破坏性行为通常可以通过行为管理进行控制，但偶尔患有AS的患者需要药物治疗攻击性行为。纵向护理包括监测脊柱侧凸和关于肥胖的预期指导（在非缺失组中更常见）。有一些基因治疗正在积极开展中，比如利用端粒酶抑制剂或反义寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因，以期达到增加父源UBE3A等位基因的表达、补充母源UBE3A等位基因缺陷、最终治疗疾病的目的

参考文献

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