病例分享1岁半男婴头大发育落后

作者：王旭

首都医科医院

摘自《中国实用儿科杂志》年第6期

患儿男，1岁7个月。主因“头大、发育落后”于-09-07就诊于首都医科医院神经内科门诊。患儿发育里程碑落后：4个月抬头、8个月翻身、9个月扶坐、11个月独坐，现1岁7个月仅能扶站、扶走、自己下蹲，至今不能主动叫人，对叫名字有反应但迟钝，与人对视交流少，对外界声音、影像等刺激反应慢，对食物等有兴趣可主动手抓进食。患儿既往1岁6个月时有1次热性惊厥史，体温40℃，强直样发作（双眼上视、面色略发绀、牙关紧闭、口角少许分泌物、双手握拳四肢伸直，经按压人中约持续20s缓解），无尿、便失禁，发作后疲劳思睡，醒后恢复至平时状态。患儿母孕8周时有先兆流产表现，经保胎治疗，后期检查未见异常；孕28周因呼吸道感染服中药，症状持续3d痊愈；孕39周因宫内窘迫（胎心减慢、脐带绕颈2周）行剖宫产。患儿生后无缺氧窒息表现，出生体重g。新生儿期黄疸明显，最高时胆红素达.6μmol/L，当地对症予白蛋白、利胆药物并蓝光照射治疗，黄疸于生后30d基本消退。患儿家族史无异常。

身高85cm，体重13kg。头围52cm，前囟平软1.0cm×1.0cm。舟状头，前额突出，前顶部头发稀、毛发略黄，眼距宽，有交替性外斜视、左眼明显，下颌突出，耳廓外形正常（图1）。心、肺、腹检查未见异常。四肢活动自如，肌力正常，双侧下肢肌张力略高，腱反射活跃。病理征阴性，脑膜刺激征阴性。左手通贯掌，手脚均明显较同龄儿大，皮肤未见异常。

甲状腺功能、电解质、脂代谢、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血氨、乳酸、血糖、同型半胱氨酸等检查均正常。左侧腕骨X线：骨龄2～3岁。心电图检查正常。视频脑电图未见异常，但无明确枕区节律。头颅磁共振（MRI）：头颅前后径增大，双侧大脑半球脑白质内多发血管周围间隙并扩张，皮质下髓鞘化不良，胼胝体薄以体后部及压部为著（图1）。遗传代谢病筛查：尿串联质谱分析未见异常；血气相色谱质谱分析提示注意Citrin缺陷病，但进一步Citrin缺陷病相关基因SLC25A13筛查未发现异常。尿甲苯胺蓝试验阴性，不支持黏多糖病诊断。高分辨染色体核型分析：46，XY。智力测试：Gesell方法综合评分68分，轻度低下［其中精细动作-76、大运动-72、语言理解-63（语言表达-55）、个人-社交58、适应行为-76］。视觉诱发电位：双侧P可见波形，但波幅略低。脑干听性诱发电位以及阈值：左侧阈值60dB，右侧阈值30dB；Ⅰ～Ⅴ波正常引出。眼科检查：患儿先天性外斜视，眼底正常。

?前额突出，前顶、颞部头发稀；?舟状头，前顶部头发稀；MRI图像：?T1轴位（TR，TE15）、?T2轴位（TR，TE）、?T1矢状位，显示患儿头颅前后径增大，双侧大脑半球脑白质内多发血管周围间隙并扩张，皮质下髓鞘化不良，胼胝体薄以体后部及压部为著

图1患儿头面部特征及MRI图像

签署知情同意书后，抽取患儿及其父母外周静脉血各3.0mL，EDTA抗凝，常规方法提取定量外周血基因组DNA。采用荷兰MRC-Holland公司的SALSAMLPA（P）智力低下综合征检测试剂盒，该试剂盒包含了3对NSD1基因外显子检测探针。这些探针通过杂交-连接-扩增等一系列步骤生成PCR产物，其具体实验方法参照试剂盒说明书。PCR产物变性后置于ABI遗传分析仪（美国AppliedBiosystems）进行毛细管电泳，电泳分离后得到的原始数据由Genemapper软件（AppliedBiosystems）分析处理。患儿血样标本基因检测结果显示与Sotos综合征相关5号染色体长臂NSD1基因区域存在缺失突变，其父母进一步分析结果正常（图2）

?患儿5号染色体长臂NSD1基因区域缺失突变，红色峰值＜0.6，箭头所示；?～?：患儿父母无相应基因缺失突变，红色峰值区间0.8～1.2，分析结果正常

图2患儿及其父母MLPA方法基因检测结果

Sotos综合征。

Sotos综合征是常染色体显性遗传的先天性生长过度症，是临床生长发育快的最常见综合征，确切发病率仍不清楚。患儿表现为体格大、手足大、特殊面容（头大、额颞部头发稀疏、眼距宽等）、动作笨拙、协调能力差、多有肌张力低下，反射亢进；非进行性轻重不等的智力障碍，智商平均数约78，粗大运动发育迟缓著明可伴有孤独症样异常行为；有伴随出现惊厥、斜视、视网膜萎缩、心脏病、恶性肿瘤等报道。患儿在胎儿期即有过度生长情况，出生后身长的增加超过体重，在儿童及青少年期维持或超过第97百分位数，但最终身高仍在正常范围之内；患儿50%产前即有巨头症，1岁时达%并以舟状头常见；X线显示，骨龄超前、手脚大、头大、下颌大等。常见影像学检查异常为：（1）脑室异常，包括三角区突出、骨角突出、脑室扩张，第三脑室扩张提示下丘脑萎缩，侧脑室扩张提示大脑半球萎缩；（2）中线异常，包括胼胝体完全或部分发育不全或发育不良；（3）脑萎缩，脑积水，小脑萎缩等，但程度较轻。脑电图可有异常，但无特征性波形。国内有关Sotos综合征临床报道多为其临床表现如面容特殊、动作笨拙、智力略低、反复发热、惊厥、语言发育迟缓、身材高大及影像学检查脑室增大等，并无分子生物学诊断依据。

国外针对一些临床诊断Sotos综合征病例进行遗传学基础研究发现，70%～90%存在位于5q35NSD1基因突变，其中多数患者是基因突变，约10%为5q35NSD1基因微缺失。在日本研究发现，NSD1基因的微缺失几乎占50%。目前NSD1基因功能还不是很清楚，但是其单倍体计量不足是Sotos综合征的主要遗传学基础，而NSD1作为生长基因辅阻遏物发挥作用。一项对42例散发Sotos综合征患者研究发现，2/3存在NSD1基因突变。Fagali等采用MLPA方法发现患者存在5q35NSD1基因全部或部分缺失。目前NSD1基因突变类型与临床表现间关系尚不明确。Sotos综合征除与5q35NSD1畸变有关外，还和其他基因变异如11p15变异有关。

Sotos综合征临床诊断主要依据为特殊的临床表现和X线检测骨龄的结果，确诊需进行基因检测。鉴别诊断：应与精神发育迟滞伴体格发育快速的疾病鉴别。脆性X综合征主要表现为智力低下、儿童早期大头症、青春期后出现下颌突出、软骨柔软的大耳和巨睾等；Weaver综合征主要表现为骨骼过早成熟、手指屈曲和大头畸形、前额宽大，顶骨平等特殊面容；Marshall-smith综合征和Beckwith-Wiedemann综合征也以婴幼儿早期生长过度为主要表现之一。对于这些综合征除

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