自噬作为恶性神经胶质瘤的潜在疗法

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Pharmaceuticals(Basel)

.07.19.

IF:4.

Introduction

GBM的特点是有丝分裂活性高，坏死，炎症，细胞增殖和血栓形成。

GBM对多种疗法的耐药性主要归因于基因组高度突变和酪氨酸激酶受体的过度活化（例如表皮生长因子受体（EGFR），血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR），他们在GBM中被上调。配体对PDGFR，EGFR和VEGFR的刺激会诱导下游信号通路的激活，例如RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT-mTOR，它们将信号转导至活化转录因子，这些核转录因子调节基因，这些基因对于增殖，细胞周期进程，凋亡，自噬，炎症，血管生成和侵袭至关重要。

基因的改变，导致抗凋亡蛋白（Bcl-2，Mcl-1，Bcl-xL，HIAP-1，HIAP-2和XIAP）增多和促凋亡蛋白的减少（Bid，Bak，Bax，Bad，Bim，PUMA，NOXA，（caspases-8，-10，-9），Apaf，DR4，Fas和FADD）。这就是由于细胞凋亡水平的下调导致的细胞增殖。

由于神经胶质瘤中凋亡的缺陷，诱导细胞的自噬死亡可能是去除肿瘤细胞的替代方法。然而，自相矛盾的是，癌症中的自噬可以促进细胞死亡或存活。

Results

一、自噬的途径和分子机制：

自噬是一种分解代谢过程，可促进营养成分缺乏或感染等应激条件下细胞成分的循环利用。因此，可促进细胞平衡的恢复。它被分为大自噬，微自噬和伴侣介导的自噬。宏观自噬涉及训练自噬体，自噬体将包围待回收的蛋白质或细胞器并与溶酶体融合以降解货物。微自噬涉及溶酶体的侵染，其中的靶蛋白或细胞器在其中。在伴侣介导的自噬中，热休克同源的70kDa（HSC70）蛋白将识别靶蛋白中的KFERQ基序，并促进它们通过溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）受体转移到溶酶体中。这篇综述将集中于宏观自噬，从现在开始简称为自噬。

当蛋白质或细胞器被自噬小体包围，然后与溶酶体融合时，便开始吞噬。自噬体和溶酶体（自身溶酶体）的融合触发了溶酶体酶的作用，该酶水解了自噬泡的内容物。自噬包括以下几个阶段：诱导，成核，延伸和完成。与溶酶体融合，降级和回收。该过程涉及大量蛋白质复合物，这些蛋白质会在抑制或激活条件下相互作用（图1）。

图1注解：自噬包括以下几个阶段：诱导，吞噬泡成核，延伸和完成，融合到溶酶体，降解和再循环。受体酪氨酸激酶（EGF（表皮生长因子受体），PDGF（血小板源性生长因子受体）和VEGF（血管内皮生长因子受体））刺激RAS/RAF/ERK和PI3K/AKT信号通路，将信号传导至激活转录因子，例如转录因子EB（TFEB），FOXO，P53和NF-кB，它们是调节自噬的关键的基因。然后，AKT的激活通过激活mTORC1复合物来抑制自噬死亡。而AMPK通过抑制mTORC1和促进ULK1的磷酸化来刺激自噬，而mTORC1的抑制则通过使ULK1失活来抑制自噬。低氧条件也可通过HIF激活诱导自噬。

自噬体的生物发生始于起始膜的形成，起始膜源自内质网（ER）或其他细胞膜来源。囊泡成核需要PI3K-III/Beclin-1复合物的活性。延伸需要Atg5/Atg12/Atg16和LC3-PE蛋白。成熟的自噬体与溶酶体融合形成自噬体，这需要蛋白质的作用，例如Rab7，UVRAG和Lamp1/2。最后，需要p62/SQSTM1降解和回收细胞组分。黑色箭头（↓）表示激活，黑色截断箭头（⊥）表示抑制，蓝色箭头（↓）表示自噬途径的过程。

二、HIF：

缺氧也可引起自噬，而HIF-1α是这一过程的关键。在常氧条件下，HIF-1α被脯氨酰羟化酶域蛋白2（PHD2）羟化，然后与vonHippelLindau蛋白（VHL）相互作用。后来，E3泛素连接酶被募集到复合物中，HIF-1α在蛋白酶体中进一步降解。相反，在缺氧条件下，HIF-1α稳定并积累在细胞质中，并易位至细胞核，以转录涉及代谢，增殖和血管生成的几种基因。HIF-1α诱导与BINP3，BNIP3L，Beclin-1和Atg5表达相关的线粒体自噬（有丝分裂）。BINP3也与Beclin-1竞争，损害Beclin-1与Bcl-2的相互作用并释放Beclin1以激活自噬。这种机制有助于细胞在缺氧条件下存活。

自噬在癌症中具有双重作用：在第一阶段，它可以帮助肿瘤细胞适应低氧的微环境。然而，自噬诱导可能有助于去除肿瘤细胞。有趣的是，Beclin1被认为是抑癌基因和自噬引发剂。在缺氧条件下，其缺陷与更高的血管生成和细胞增殖有关，在缺氧条件下更为明显，HIF-2α的水平持续升高，而HIF-1α则没有。相反，据报道，Beclin1通过缺氧诱导的癌症自噬与细胞存活有关，在缺氧条件下Beclin1的下调会导致细胞死亡。

然而，HIF-1α并不是缺氧条件下自噬的唯一调节剂。AMPK也被提议在缺氧时触发自噬。另一个例子是使肿瘤抑制基因VHL失活的突变，其与肾癌中更高的血管生成速率和肿瘤细胞存活率相关。用合成分子恢复VHL的功能时，自噬的增加与HIF-1α无关。

自噬抵消了缺氧的影响，调节了HIF-1α的水平。在这种情况下，HIF-1α与伴侣介导的自噬（CMA）复合物的两个成分HSC70和LAMP2A相互作用，然后在自噬溶酶体中被降解。

三、胶质瘤中的自噬：

自噬的抗肿瘤和促肿瘤功能。自噬是一种抗肿瘤过程，可防止p62聚集物，受损的蛋白质和线粒体的积累，这可能导致ROS的产生和致癌信号通路的激活，从而刺激坏死，炎症和基因组不稳定，从而导致恶性转化，肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭。过度自噬可导致II型程序性细胞死亡，从而诱导凋亡并激活衰老。另一方面，自噬在不利条件（缺氧和代谢，渗透压和氧化应激）下维持肿瘤的生长和存活。不受控制的增殖会导致错误折叠或不必要的蛋白质和细胞器降解，从而动员氨基酸，脂质和碳水化合物，从而促进细胞存活。它还增加了致癌信号，有利于代谢（糖酵解功能），血管生成，迁移和肿瘤侵袭。此外，它还可以抑制失眠和休眠。

神经胶质瘤细胞在不利条件下（例如营养缺乏，酸中毒，氧化或低氧应激）促进自噬，以维持其生存，逃避对癌症和治疗的生理反应。自噬可能正面或负面地影响神经胶质瘤的预后。

星形细胞肿瘤的进展与自噬能力的降低有关。

胶质母细胞瘤细胞中的miR--3p被下调；miR--3p通过抑制ATG5和FIP抑制自噬，并且其过表达抑制胶质母细胞瘤细胞的肿瘤发生。

BNIP3是一种细胞死亡Bcl-2家族成员，在缺氧状态下被上调，诱导神经胶质瘤细胞系自噬。

在KRAS驱动的GBM小鼠模型中，通过抑制Atg7，Atg13或ULK1基因抑制自噬显着降低了神经胶质瘤的生长和致癌进展，这表明自噬对于神经胶质瘤的发生和生长至关重要。

Reference:AutophagyasaPotentialTherapyforMalignantGlioma

DOI:10./ph

PMID:

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