肿瘤的表观遗传学2万字深度总结

本文根据年8医院邓大君教授在「表观基因组学暑期国际讲习班」中的报告整理而成，本文采用第一人称叙述，文中的“我”皆指邓大君教授。报告原视频详见：系列视频4

医院邓大君：表观基因组学与肿瘤发生发展和转移，视频全长约3h22min，本文约2万字。邓大君，医院病因学研究室主任，教授，研究员，博士生导师；年中国协和医科大学研究生毕业，、、年德国联邦药物所毒理系客座科学家，年5月至年4月在美国弗吉尼亚大学医学中心做高级访问学者；享受国务院政府特殊津贴，北京市科技新星，新世纪百千万人才工程国家级人选。肿瘤表观遗传学领域每天有大量文章产生，不断刷新我们的观念和认知。本文仅代表年8月邓大君教授的观点。总的来说，本文信息量很大，邓教授的很多观点非常具有启发性，建议收藏慢慢消化。以下为正文：我从事了三十年的肿瘤研究，很高兴今天在这里跟大家切磋一下什么是肿瘤，什么是肿瘤的表观遗传。在座的有很多不是医学背景的，因此我讲解的时候会适当的做一些科普，照顾一下非医学背景的同学；但同时还要兼顾在研究第一线的老师，希望让多数人能在这三小时里受益。在开始讲之前，我想做一个简单的科普——肿瘤是什么，然后再说一下肿瘤发生发展的特征，在这基础之上，咱们再来谈论表观遗传的本质和肿瘤发生发展的关系，以及除了它们科学意义以外，还能用它来干什么，比如在肿瘤诊断治疗上有些什么具体的用途。我们都知道肿瘤已经被研究了上百年，表观遗传也已经火了二十多年，已经到了可以解决一些问题的时候。本文的思维导图肿瘤的本质肿瘤是什么？图1.鳞状异常增生。A.良性的角化病；B.轻度鳞状异常增生；C.重度鳞状异常增生；D.鳞癌。[1]这是鳞状上皮的结构，图1A中下面是结缔组织，中间是基底膜，上面是基底层的鳞状上皮，上面是角化层。口腔黏膜的角化层相对比较薄，我们头皮的角化层会比较厚，上面基本看不见细胞核，角化细胞是没有核的。正常组织是一层一层的，层次分明；而在图1D中可以看到上皮细胞异常增生，穿透基底膜到结缔组织里，这就是所谓的肿瘤，它有结构的异形性，也有细胞的异形性。图2.肿瘤微环境[2]这些HE染色的片子给了我们关于肿瘤的基本印象，如果从细胞生物学的角度，实际上肿瘤组织里面并不是每一个都是肿瘤细胞，其中还有我们正常机体的结缔组织。肿瘤组织里面包括肿瘤细胞，边上有结缔组织，还有炎症细胞、纤维细胞等。当正常组织里面出现了一个肿瘤细胞时，这个肿瘤细胞会有什么作用呢？就像我今天站在这里对你们宣传和推销，这个肿瘤细胞可能把周围所有的细胞给同化了。虽然它们不是变成了肿瘤细胞，但它们变成了“帮凶”，所以这是“宣传”的力量。这也就是所谓“种子”和“土壤”的概念。肿瘤细胞有很多同化的手段，比如外泌体，可以把它分泌的东西导到别的细胞上去。肿瘤的十大特征肿瘤有六大基本特征，无限增殖潜能、侵袭和转移性、失去接触抑制、自主增殖信号、对抗程序性死亡、诱导血管形成。肿瘤细胞不仅能够自主增殖，还有侵袭性。恶性肿瘤会把周边的正常组织给破坏了；而良性肿瘤可以无限增殖，但是它不破坏，可以长得很大。一个良性的卵巢肿瘤，可能长到上百斤，但它不会要了你的命。但如果它会侵袭破坏周围的正常组织，往往意味着生命就将不幸终结。恶性肿瘤不仅破坏周围的正常组织，还可以通过血液循环和淋巴道扩散到远处，这就是所谓的侵袭转移能力。图3.肿瘤基本的六大特征[2]组织培养体系建立以后，人们发现把肿瘤细胞拿出来以后，它的生长状态跟正常细胞有差异。正常细胞从组织中取出原代培养是有规律的：往外长，但两个纤维细胞相互接触后，会产生接触抑制，就不长了。但肿瘤细胞不是这样，失去接触抑制，它会摞起来长。无限增殖潜能、侵袭和转移性和失去接触抑制是可以从形态学上观察到的最主要的特征。随着对肿瘤分子生物学认知的提高，开始加入了新的特征，比如自主增殖信号。为什么肿瘤细胞有无限增殖能力呢？我们的很多细胞自己独自是生长不了的，它需要生长激素。肿瘤细胞可通过自分泌或旁分泌的模式来满足自我生长，而不依赖其他细胞。上世纪80年代后期凋亡现象发现以后，发现肿瘤细胞不一定长的快，但它不死，最后肿瘤也变大。肿瘤还可以诱导血管生成。这是对肿瘤早期的认识。近些年又发现了肿瘤的几个新特征：能量代谢异常、基因组不稳定、避免免疫破坏、诱发炎症反应。图4.肿瘤的新的特征[2]关于肿瘤的能量代谢异常，大家肯定听说过“Warburg效应”。最初很多人以为是因为肿瘤长大了，血泵不够，所以缺氧，因此选择糖酵解途径。但实际上肿瘤在很小的时候，不需要额外血管的时候，肿瘤细胞就呈现糖酵解的特征，为什么？虽然经典的氧化磷酸化途径会生成很多的ATP，但效率很低；糖酵解效率很高，而且同时生成很多肿瘤细胞蛋白质合成、核酸合成需要的底物。后来发现肿瘤的一个很显著的特征是基因组不稳定，这个是肿瘤发生的早期现象。肿瘤的免疫逃逸大家应该听了很多。正常情况下，肿瘤细胞会形成一种免疫抑制，可以在人体内活下来。肿瘤的促炎症反应也是一个很重要的特征。我们今天要讲的表观遗传的问题，跟这十大特征密切相关。从发育和分化角度认识肿瘤受精卵经历复杂的分化发育过程，形成了拥有多种不同类型细胞的我们。在显微镜下观察，我们发现肿瘤细胞好像有点返祖了，出现了去分化、胚胎化。很多在胚胎时期表达的基因，在肿瘤组织里重新表达。这是不是意味着在我们的组织中，已经完成分化的终末分化细胞又重新去分化了，变成了分化初始状态的细胞？早期没有干细胞概念的时候，以为是肿瘤细胞发生了去分化，直到后来我们有了肿瘤干细胞的概念。实际上现在基本的观念认为，每个组织中都有正常的组织干细胞（tissuestemcell），这些细胞平时进行非常轻微的分裂活动。我们的组织需要更新，在更新的时候起到了细胞起源的作用。比如我们的胃肠道细胞，一星期全部更换一次；而我们每天都会掉头发，但很快又重新长出来；造血细胞每天都重新生成新的白细胞、红细胞。这就是组织干细胞存在的意义组织干细胞本身它还是要服从组织的控制，不该分裂时不分裂，但当它变成肿瘤以后，就不受管控。这时候这种组织干细胞的分化状态就不是终末分化了。当它占比增高的时候，显微镜下观察会认为这个肿瘤组织有点返祖或去分化了，实际上并不是去分化，而是原始状态细胞的比例越来越多。而且我们的机体里大部分的肿瘤来自于组织干细胞。即使是正常的干细胞，如果没有一个合适的环境，它可能会长成肿瘤。反过来，即使是肿瘤细胞的基因组，把它放到一个合适的环境里，它会发育成正常的机体。图5.胚胎干细胞具有全能性图源：

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