胶质母细胞瘤患者的福音含CBG的新型大麻

胶质母细胞瘤（GBM）是一种最常见的脑部原发性癌症，临床也常简称“胶母”，是神经外科最常见的恶性肿瘤。这是一种能迅速恶化的癌症，患者常以头痛、癫痫为首发症状，治疗手段包括手术、放疗、化疗及电场治疗，预后较差，大部分患者均会复发。

MGC制药公司与斯洛文尼亚国立生物学研究所（NIB）和斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心的神经外科部门合作，宣布了其新型大麻素制剂的成功研究结果，该制剂已被开发用于治疗胶质母细胞瘤。本文重点介绍这一重要研究发现及其未来的研究计划。

寻找癌症“治愈方法”的目标最近已被驯化恶性肿瘤，将癌症转变为具有预期寿命的慢性疾病，从而延长生命和改善生活质量的目标所取代。这种策略在某些癌症中是成功的。然而，对于胶质母细胞瘤——一种最具侵略性的癌症而言，在过去20年中，平均存活率仅增长了约15％。

研究发现一些植物化学物质对这种癌症表现出重要的抗性，包括Cannabissativa种类大麻中的大麻素delta-9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）。它们可以与胶质母细胞瘤细胞表面的特异性跨膜蛋白相结合。这种蛋白质在肿瘤细胞表面高表达并很容易进入肿瘤细胞内部。大麻素一旦进入肿瘤细胞内，就会干扰特定的生化途径，促进肿瘤细胞的生长停滞，抑制其入侵并导致细胞死亡。在20多项动物研究中，发现CBD/THC可以极大地减少胶质母细胞瘤的大小，甚至可以消除胶质母细胞瘤。此外，在一些临床试验和已发表的报告中，已经证明了这两种大麻素结合其他治疗方法具有抗胶质母细胞瘤作用。

然而，由于THC的精神作用，阻碍了这些制剂更广泛的临床应用。因为许多患者表现出不良的神经精神症状，包括认知能力下降，所以限制了THC和CBD混合制剂的临床使用。

NIB的MGC研究小组与斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心的神经外科部门合作，旨在开发治疗胶质母细胞瘤的大麻素制剂并确定标准治疗方案。其研发重点是胶质母细胞瘤干细胞（GSC）拮抗剂，包括单独使用最有效的大麻素组合，以及与标准治疗药物替莫唑胺（TMZ）联合使用，目的是评估三种天然大麻素（THC，CBD和大麻萜酚（CBG））对体外3D培养细胞和实验动物体内细胞活力和细胞凋亡的影响。

大麻素治疗的挑战

MGC研究小组建立了一个术后预处理诊断平台，可以使患者原发性肿瘤细胞对最有效的大麻素制剂反应的确定性和相关性与单个肿瘤细胞的遗传学联系起来。该诊断平台具有高度创新性，可解决当前胶质母细胞瘤治疗无效的三个主要原因。

第一个障碍是胶质母细胞瘤的异质性。MGC的科学家认为，每个患者的体外肿瘤细胞反应可能有所不同。首先，有四种特定的胶质母细胞瘤亚型肿瘤；其次，至少有五种主要大麻素与肿瘤细胞表面受体结合的独特模式。如果能够使用生物信息学工具在特定的时间观察到他们之间的相关性，则此类信息将能够为患者量身定制大麻素制剂并且可以在早期治疗中应用。这些实验为转换为I期临床试验提供相关数据。

第二个困难是通常不知道患者的GSC是否以及如何受到各种大麻素的影响。在癌细胞的发展过程中，通过获得对辐射的内在抗性而进化出的这种癌细胞亚群目前被认为是关键的治疗靶点。之前的研究已经证明了CBD对GSC的细胞毒性杀伤作用，其中CBD诱导了破坏性自由基的增加，而其他大麻素则抑制了GSC的去分化，体内凋亡，甚至通过CBD延长了荷瘤小鼠的生存期。

研究已经发现THC（四氢大麻酚）通过CB1受体介导的信号传导，能够影响胶质母细胞瘤细胞死亡，与CBD产生协同作用。然而，大麻素从实验室工作台转移到患者病床的第三个障碍是THC的精神活性，这可能抵消了胶质母细胞瘤患者的姑息性大麻素益处，这些患者可能由于疾病进展而失去认知能力和稳定性。

MGC的研究发现

MGC研究小组发现CBG（大麻萜酚，另一种无精神活性的大麻素，目前对其抗癌特性还知之甚少）可与CBD联合使用，产生更好的治疗功效。将CBG添加到CBD制剂中可以使胶质母细胞瘤细胞的细胞毒性作用加倍。CBD抑制胶质母细胞瘤细胞的活力，而CBG似乎在诱导导致GSC程序性死亡（凋亡）的一系列生物过程中更为有效。

CBG和CBD终止癌症干细胞的有效能力是全新的发现。这种制剂无需THC就可以在体内影响GSC的能力，从而可以开发出没有其精神作用的治疗性干预措施。

实验结果表明CBG也影响GSC的存活率。这一发现非常重要，因为这些肿瘤细胞倾向于在最初的治疗中存活并繁殖，从而导致肿瘤复发。正如实验所示，尽管这些细胞系对放射线和化学疗法都具有极强的抵抗力，但它们似乎对CBG敏感，在实验中，暴露于浓度约为50μMCBG的环境中的三分之一细胞死亡。

下图将由溶剂二甲基亚砜和乙醇组成的溶剂对照与每种单组分进行了比较。右：添加58μMol的CBG后48小时，NCH细胞–胶质母细胞瘤干细胞系。37％的细胞死亡。

进一步的验证

接下来的研究测试了运输系统，旨在跨越血脑屏障（BBB）。将在适合于NIB胶质母细胞瘤研究的斑马鱼胚胎模型中对此进行测试。由于肿瘤脉管系统渗漏，预计药物扩散到高度血管生成的胶质母细胞瘤块将比神经退行性疾病中容易得多。

目前正在用目标患者源性GSC体外3D培养细胞测试新型纳米材料封装的大麻素（主要包含CBD和CBG）的功效。从移植的患者来源的GSC产生的肿瘤随后将暴露于包囊的大麻素中，由于动物的透明性，胶质母细胞瘤在鱼脑中的生长和侵袭将易于分析，而荧光标记的GSC可能揭示脑肿瘤中大麻素的作用机制。

研究小组认为，这项研究对于使用大麻素类化合物治疗脑肿瘤和可能的脑转移瘤具有更广泛的意义。希望这些结果将有助于我们对可能用于辅助治疗的制剂的精确治疗设计方案的理解。这些方案将在大麻素的I/II期临床研究中进行设计和跟踪，重点研究CBG在成胶质细胞瘤患者中的新作用。由于大麻素已经被肿瘤学家用于姑息治疗，因此我们建议尽早开始大麻素在胶质母细胞瘤的术后应用并提供丰富的信息，以充分利用其潜在的抗肿瘤活性。

结论

在胶质母细胞瘤患者中未观察到CBD的显着副作用，但是应避免不可预测的THC作用。研究首次揭开了用CBG替代THC的可能性，CBG在杀死GSCs（肿瘤生长的“根源”）方面非常有效。在统计上相关数量的胶质母细胞瘤患者纳入该研究后，将解决针对患者肿瘤遗传学定制的特定比例问题。综上所述，用这些大麻素靶向GSCs可以显著改善胶质母细胞瘤的预后效果。

该研究的目的是使用特定的大麻素开发体外制剂，并在治疗的第一阶段中单独确定胶质母细胞瘤的治疗方案，而不是作为“第二或最后选择”。就目前而言，所有癌症都需要组合疗法，作为附加疗法的大麻素的主要优势是降低了有害化学疗法和放射线的剂量。

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相信不久的将来，大麻素相关药品就能实现自主生产，早日造福国民。

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