围术期干预可改善肿瘤患者的远期生存

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编译：黄勇；审校：张军，缪长虹围术期的许多因素可显著影响肿瘤患者的术后转移率，其中部分因素可被控制以提高肿瘤患者的远期生存率。肿瘤术后转移包含了两个截然相反的过程，即促转移和抗转移过程，而肿瘤切除对这两个过程都有影响。因此，围术期无论是促转移过程还是抗转移过程的轻微优势，都会引发“滚雪球效应”，导致微小残留肿瘤病灶的加速进展或休眠与消除。年5月ShamgarBen-Eliyahu在《TrendsinCancer》杂志上发表了一篇题为《TumorExcisionasaMetastaticRussianRoulette:PerioperativeInterventionstoImproveLong-TermSurvivalofCancerPatients》的综述，讨论了围术期原发性肿瘤切除过程中的促转移和抗转移过程，并针对围术期干预措施影响肿瘤患者的长期预后论述了一些热点研究。现介绍如下：肿瘤患者术后转移的不确定性在许多接受过手术的肿瘤患者中，尽管使用了特定的治疗方法，对于有转移风险的患者是否会发生术后转移仍然存在着高度的不确定性。围术期的很多因素对这种不确定性有很大的影响，如果在这段时间内控制特定的促转移和抗转移过程，就可以提高患者的无病生存率。1手术的促转移作用对于大多数肿瘤患者来说，手术切除原发肿瘤是挽救生命的有效方法。然而，围术期的很多方面常常通过以下方式增加微小转移灶的进展和新转移灶的形成：（1）直接影响恶性组织；（2）抑制抗肿瘤细胞介导的免疫反应或保护微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD）；（3）影响肿瘤的微环境。潜在的机制已被大量的基础和临床研究所证实，包括：（1）由于对恶性组织及其血管的外科操作，可能导致肿瘤细胞过度脱落和循环肿瘤细胞（circulatingtumorcells，CTC）数量的增加；（2）由于去除原发肿瘤，抗血管生成因子（如内皮抑素、血管抑制素）数量下降；（3）局部和全身生长因子以及促血管生成因子水平增加，生理上旨在促进术后伤口愈合，但无形中促进了MRD的增长；（4）通过“血小板掩蔽”（plateletcloaking）保护CTC免受免疫细胞溶解的影响，促使CTC形成新的转移灶；（5）抑制由组织损伤、麻醉药物、低温、输血和其他围术期事件引起的抗转移性细胞介导免疫反应。此外，前列腺素和儿茶酚胺介导的炎症和应激反应，通过对恶性肿瘤的直接和间接影响来推动肿瘤进展。前列腺素和儿茶酚胺在围术期大量释放，这些因子的过量释放协同调节了上述许多促转移过程（见图1）。图1.手术的促转移作用和抗转移作用之间的博弈2手术的抗转移作用手术不仅会引起促转移作用，还会引起抗转移作用。切除原发肿瘤会阻止肿瘤细胞的脱落和扩散，阻碍新的转移瘤形成。此外，去除原发肿瘤可终止其分泌的促转移因素的形成，比如前列腺素和白细胞介素（IL）-8通常由原发肿瘤分泌，可以抑制自然杀伤（NK）细胞和抗转移免疫反应，并直接支持恶性病灶的生长。因此尽管术后存在MRD，但切除原发肿瘤终止了这些促转移过程，可以防止大部分肿瘤患者术后转移病灶的进展（见图1）。3滚雪球效应许多因素在已知和预期的相互作用下影响着转移的进展，因此其结局很难预测，同时促转移和抗转移过程也互相影响。例如，上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymaltransition，EMT）和基质金属蛋白酶（MMP）2/9高水平可导致肿瘤细胞过度释放到循环血液中，当与免疫抑制和生长因子结合时，可显著增加新转移灶形成的机会。转移灶分泌恶性细胞的数量增加以及高儿茶酚胺水平，还能进一步诱导局部免疫抑制和血管生成。反过来，手术切除原发肿瘤后其分泌的生长因子也停止生成，可导致现有微转移灶的退化或休眠。如果抗转移免疫同时从免疫抑制中恢复，一些休眠或退化的转移灶可能会被消除。因此，如果促转移和抗转移过程之间的平衡明显倾向于某一个方向，超过其阈值，可能会产生滚雪球效应，导致MRD加速进展或退化休眠（见图1）。4结局不可预测在临床上，了解目前被确定有转移风险的患者是否能从围术期干预中获益很重要，因为任何潜在的干预都会带来医疗风险或医疗费用的增加。然而，尽管目前使用了多种生物标志物，包括肿瘤分期、分级、受体状态、增殖标记物、淋巴结状态、白细胞浸润情况、恶性基因组组成和CTC数量等，仍不确定有风险的患者最终是否会出现疾病复发。这种不确定性同样存在于接受新辅助治疗的患者中。这种状态类似于赌博和博弈，其结果是不可预测的。之前所述的围术期的大量因素，会导致切除原发肿瘤后MRD的进展或消退和休眠，它们的综合影响是难以评估的，难以预测这些因素究竟是促进转移进展还是导致转移消退。围手术期干预可以显著影响肿瘤患者的长期预后鉴于术后转移性疾病的发生存在不确定性，关键问题在于围术期进行的短期干预是否会改变促转移和抗转移过程之间的平衡，导致转移灶休眠消退或进展。1转化医学研究目前有部分转化医学研究采用自发转移性肿瘤动物模型，在原发肿瘤切除后评估生存率，评价短期围术期干预的有益效果，干预措施包括免疫刺激、阻断前列腺素和儿茶酚胺信号通路，使用特殊的麻醉方案或围术期营养方案。动物在体研究发现，通过手术切除小鼠原位肿瘤，然后仅在手术当天联合抑制儿茶酚胺和前列腺素信号传导通路（即使用普萘洛尔和依托度酸），发现可以预防肿瘤转移，并使两种同基因肿瘤模型动物的长期生存率提高一倍。2临床试验研究理所当然，临床研究特别是随机对照研究（randomizedclinicaltrial，RCT）更令人信服。目前发现有部分短期的围术期干预措施可显著改善肿瘤患者长期预后，不过这些方法都还未被纳入标准的临床指南。一项研究发现，在结直肠切除术前72小时至36小时，低剂量的IL-2治疗可显著降低5年的肿瘤进展率。胰腺癌患者在术前接受IL-2治疗后，3年的无疾病生存率和总生存率（overallsurvival,OS）都有显著改善。尽管几乎所有接受治疗的患者都明显低热，但手术治疗没有受到干扰，短期或长期并发症也没有增加。另一项研究涉及到一个有争议的说法，即乳腺肿瘤手术期间性激素水平会影响肿瘤的长期预后。一种假设是高雌激素水平和低孕酮水平是围术期肿瘤转移危险因素，可能是因为这种激素模式促进了免疫抑制和其他促转移过程。一项对名乳腺肿瘤患者进行的RCT显示，术前单次服用合成黄体酮（羟孕酮），可以破坏这种潜在的不利激素模式，淋巴结阳性患者（有转移疾病风险）的复发率降低，但淋巴结阴性患者的复发率没有降低。最新针对围术期儿茶酚胺和前列腺素的过量释放展开了多项RCT研究。乳腺肿瘤和结直肠肿瘤患者在肿瘤切除前5天开始接受β-肾上腺素受体拮抗剂和环氧化酶-2抑制剂（普萘洛尔和依托度酸）治疗，总共治疗11到20天或者使用安慰剂。切除肿瘤的分子检测表明其EMT状态和一些促转移转录因子的活性显著降低，包括GATA-1、GATA-2、早期生长反应因子3（earlygrowthresponse-3，EGR3）和信号转导和转录激活剂-3（signaltransducerandactivatoroftranscription-3，STAT-3）。此外，肿瘤浸润白细胞环境发生了明显的变化，乳腺肿瘤患者的增殖标志物Ki-67水平明显降低。该治疗还降低了血清促转移和促炎症指数，改善了免疫抗转移指数。总之，这些RCT研究清楚地表明短期、安全且易于实施的围术期干预措施可以改善恶性组织的抗转移特性，以及提高各种类型肿瘤患者的远期生存率。3回顾性研究许多回顾性临床研究报告了各种围术期事件对肿瘤的不良或有益的结果。例如，术中使用右美托咪定、输血、体温过低、伤口感染和吻合口漏与肿瘤患者OS降低有关。相反，与常用的吸入性麻醉药相比，使用丙泊酚全凭静脉麻醉后5年OS显著改善。这些研究虽然只对已知的危险因素进行回顾性和统计性分析，但表明围术期事件（如术中使用右美托咪定或丙泊酚）可能对肿瘤产生显著的远期影响。围术期抗转移干预措施的应用及实际考虑影响手术的相关禁忌症是围术期不使用抗转移治疗的主要原因，包括影响术后组织愈合和免疫抑制。例如，免疫疗法的常见的炎性热原效应通常无法与感染症状区分开来，这通常会导致手术推迟进行，还可能会增加全身炎症反应综合征（SIRS）的风险。此外一些术前干预措施，如免疫营养、体力活动或术前心理准备，可能需要将手术推迟几天或几周，这可能会增加肿瘤转移的风险。但是各种现有的干预措施可以安全的在围手术期使用，其风险是可控的，需要短暂推迟手术的干预措施也应考虑到其潜在的益处。目前综合干预措施可能是最有效的，因为它们具有互补性或协同效应，而且可以防止彼此之间的不利影响。总之以目前的理解和经验证据表明，在围术期应该考虑几种抗转移干预措施，包括（1）通过免疫刺激剂（如低剂量IL-2/IL-12）促进抗转移细胞介导免疫反应；（2）减少应激和炎症过程，从而防止免疫抑制，减少儿茶酚胺和前列腺素对MRD进展的影响；（3）手术、麻醉和输血环节的改变提高肿瘤患者的术后生存率；（4）各种围术期激素、营养、体力活动和心理辅导；（5）围术期可控的各种抗肿瘤方法。

“论肿道麻”点评

如何通过围术期干预措施减少肿瘤患者的转移风险，一直是临床医生

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