寻因问病肾上腺脑白质营养不良

年11月，华大基因接到了济南胡女士的求助：胡女士的儿子小军才7岁，却已表现出严重的运动和智力倒退，在天津市**医院被诊断为疑似肾上腺脑白质营养不良；而胡女士及丈夫双方家族中均无类似遗传病史。胡女士现在又怀孕了，在看到小军从小饱受疾病的折磨之后，胡女士万分悲恸，非常担心肚子里的宝宝会出现同样的问题。于是经医生建议，胡女士联系到了华大基因，希望华大基因能够帮助小军找到病因，同时指导二胎生育。华大基因的专家根据医生的诊断，推荐先对小军进行肾上腺脑白质营养不良的基因检测。很快，检测结果出来了：小军携带了ABCD1基因的一个已知致病的杂合无义突变，而后续的验证也证实该突变是遗传自小军的妈妈胡女士。据报道ABCD1基因与X连锁肾上腺脑白质营养不良相关，由于女性具有两条X染色体，因此女性携带者虽然携带相关杂合致病突变，但通常并不会患病，只有极少数女性携带者由于莱昂化失活会具有轻微的临床表型。医生对比基因检测结果与临床检查结果，进一步确诊小军患的正是由ABCD1基因导致的肾上腺脑白质营养不良。肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy,ALD,OMIM)是一种常见的神经系统遗传病，有常染色体与X染色体隐性遗传(X-ALD)两个型别，前者为新生儿型，后者(X-ALD)较为常见，属遗传代谢病。其中，X-ALD又称X-连锁隐性遗传的Schilder病，亦称嗜苏丹性脑白质营养不良伴肾上腺皮质萎缩，是由于X染色体长臂上的ABCD1基因缺陷所致，发病率约为1:20,—1:50,。该病患者细胞中的过氧化物酶小体(peroxisome)异常，无法代谢饱和极长链脂肪酸(verylong-chainfattyacids，VLCFA)，使其堆积在大脑白质和肾上腺皮质中，侵害脑神经系统的保护层——髓鞘质(Myelin)，从而引起神经系统脱髓鞘改变和肾上腺皮质功能减退，妨碍神经传导作用。根据肾上腺脑白质营养不良的发病年龄及其主要受累部位，将本病分为儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型、中间型、单纯Addison病型和无症状型，该病临床表现复杂、多样，单凭临床症状和一般检查难于确诊。由于该病呈X染色体隐性遗传，患者几乎全是男性，而患者母亲一般都是基因突变携带者(93%)。ABCD1基因导致的肾上腺脑白质营养不良呈X染色体隐性遗传，由于胡女士是致病基因突变的携带者，因此只要她丈夫不携带ABCD1基因的致病突变(由于胡女士丈夫表型正常，因此携带致病突变几率较低)，再生育时宝宝若为男孩，则有1/2的几率是患者；若为女孩，则有1/2的几率是携带者，1/2的几率完全正常，生育女儿时一般不会患病；同时建议胡女士进行产前诊断。基因诊断通过基因突变分析，能准确发现ALD基因突变的位点，也能精确查出同一家族中的尚未发病者。因此对携带者和高度怀疑的病人进行基因检测十分重要。同时，通过探明病人的基因突变类型，可以对其家族成员进行遗传咨询和产前诊断，防止有基因缺陷的婴儿出生。备注：为保护患者隐私，以上均化名。本文系同并相联(







































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