这个国自然热点你了解多少一篇万字长文盘点

年的国自然前一阵子放榜了，短暂的休整后紧接着就要考虑明年申请的主题。在这个青黄不接的悠长假期（小编承认从来没有假期……），小编在近期会连续推出有关国自然热点的诸多遐思，供诸位参考吐槽。如果喜欢，就请点亮文末的“再看”，让小编这月会多个鸡腿吃。肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）在肿瘤的发生、发展、转移以及药物敏感性方面扮演者重要角色。有关肿瘤微环境的研究，近几年的在Pubmed上的发文量如同中国的GDP般直冲云霄；如果查询一下过去10年国自然的中标项目，也可以看到项目数量每年都有增长，而且资助金额的增长幅度也在近三年开始超过其增长的项目数，说明基金委审稿专家对肿瘤微环境的偏好程度也逐年加强。话不多说，那么肿瘤微环境在最近几年有多少值得深挖的研究方向呢？小编今天就通过一篇最新发表在JournalofExperimentalClinicalCancerResearch（IF:11.）的综述为大家逐一探讨这些研究方向，作者是长期从事肿瘤干细胞治疗的西班牙学者MacarenaPerán博士（详见文后介绍）。研究方向一：肿瘤微环境中成纤维细胞（cancerassociatedfibroblasts,CAF）和巨噬细胞（cancerassociatedmacrophages,TAM）的异质性研究在TME中，引起异质性的主要细胞亚群是CAFs和TAMs。各种CAFs具有不同的标记物，如FAP、PDGFR、FSP1、波形蛋白、纤维连接蛋白、αSMA或CD90。事实上，实体瘤能够促进几种细胞类型转化为CAF，如间充质干细胞（MSCs），成纤维细胞，甚至周细胞，前体细胞的性质可能决定了CAF的最终分子特征。考虑到CAF相关标记物的多样性以及这些生物标记物中的几个可能共存于单一类型的CAF中，因此这一研究方向可以考虑研究不同类型癌症之间以及具有相同肿瘤类型的不同患者之间的可变CAF亚群。此外，也可利用蛋白质组学研究这种异质性。例如，CAFs分泌的特定LOX/LOXL酶在不同前列腺癌患者中的功能作用，患者间CAFs异质性等。可以认为CAFs异质性是肿瘤间和肿瘤内异质性的反映，这种异质性与每个肿瘤内在的DNA突变、表达模式甚至蛋白质组学特征的差异有关。在几乎所有实体恶性肿瘤中，肿瘤细胞在功能上可分为两大类：高分化/高增殖的肿瘤细胞和低分化/低增殖的肿瘤干细胞（CSC）。重要的是，这种功能分类与周围的TME组织有关。事实上，有几项研究建立了两组功能不同的CAF。例如，在前列腺癌中，已经证明第一亚组的CAFs通过分泌Wnt-3a促进癌细胞的增殖，而第二亚组的CAFs通过分泌SDF1增强癌细胞的转移能力和侵袭性（众所周知的CSCs特性）。Patel及其同事在口腔癌中也观察到了类似的发现，其中一组CAFs促进了肿瘤细胞的过度增殖，而另一组CAFs则增强了肿瘤的干细胞活性，从而增强了其转移潜能。这两个功能不同的CAF亚群在其他研究中被确定为促炎性CAF，对应于促进增殖的CAF和肌成纤维细胞样CAF。值得注意的是，Pelon和他的同事们发现αSM是一种全肌成纤维细胞样CAFs相关的生物标记物。在这种情况下，纤维连接蛋白和钙调素也被认为是肌成纤维细胞样CAFs生物标记物。TAM主要来源于循环系统中的单核细胞或组织内的巨噬细胞，这些不同的来源可能是TAM标记物特异性产生的原因。此外，起源肿瘤的特异性分子标记也可能影响TAMs的最终表达谱和生物标记物。与CAFs类似，单个TAM也可以同时表达几种生物标志物。因此，不同癌症类型和相同恶性肿瘤患者之间存在不同的TAM亚群并不奇怪。另一方面，TAMs在功能上也可分为两大类：（i）典型激活的肿瘤抑制性M1TAM和（ii）交替激活的肿瘤支持性M2TAM。此外，已经证明M1巨噬细胞与炎症和病原体的死亡密切相关，而M2巨噬细胞则与组织修复密切相关。M1相关的几种标记已经被鉴定出来，如MHC-II、CD40、CD80或CD86；M2相关标记，包括CD、CD、CD或CD20。另外，同时表达M1和M2相关标记的TAMs也有被报道，这增加了TAMs的高度异质性，使其难以被进行精确分类。有趣的是，据报道CAFs和TAMs在TME和肿瘤肿块内都有特定的空间分布，这可能与CSCs主要位于肿瘤边缘的空间分布有关。关于TAMs，已经发现表达有CD68+/CD+的M2TAMs可从肿瘤巢和TME中的远处向皮肤黑色素瘤的浸润前沿逐渐积聚[41]。在另一项关于胶质母细胞瘤的研究中，作者观察到远离肿瘤的TME主要含有促炎性TAM，而靠近肿瘤的微环境主要含有抗炎性TAM[42]。这一事件是相关的，因为M2巨噬细胞可能与抗炎表型有关，考虑到肌成纤维细胞与伤口愈合之间众所周知的关系，以及M2巨噬细胞与组织修复/再生之间的关系，实体恶性肿瘤的TME中可能存在两种亚微环境：（i）一种再生的类TME，具有高度积累性的肌成纤维细胞样CAF和M2TAM，位于肿瘤边缘靠近CSCs的位置和（ii）促炎性TME，促炎性CAFs和M1-TAMs高度聚集，在远离CSCs的位置（图1）。有必要澄清的是，位于肿瘤边缘的CSCs可能出现在肿瘤发展的晚期[11]。因此，这两个亚微环境的建立也可能在肿瘤发展的晚期，而不是在早期。基于TME生物标志物表达和功能异质性与实体瘤的细胞空间组织分布研究，可能是这一研究方向的热点。图1研究方向二：肿瘤微环境作为肿瘤分型的生物标志物研究人们普遍认为，绝大多数实体瘤能够促进周围抑制肿瘤的健康成纤维细胞（CAF）转化为支持肿瘤的CAF[44]。有趣的是，这个机制听起来像是通过“分子侵蚀”而将“敌人”变成“盟友”。据报道，癌细胞分泌的多种分子因子会促进这种“分子侵蚀”，例如MMP7、PDGF、prograstin、sonicHedgehog、TGFB1、YAP、SDF1、EGF或FGF。考虑到CAFs是致瘤活性的结果，有理由认为每种恶性肿瘤可能会通过“分子侵蚀”调节健康前体细胞产生具有特定分子特征的CAFs。例如，研究发现健康CAFs被TGFβ的“分子侵蚀”与表达αSMA、纤连蛋白或钙调蛋白的肿瘤CAF之间存在很强的关系。类似的，已经记录到不同类型的皮肤恶性肿瘤（例如皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤）与特定CAF亚型之间的相关性。这些证据都支持了实体肿瘤的分子特征可影响周围组织的TME，期待未来的研究能发现更多的具有“分子侵蚀”功能的标志物。众所周知的是，肿瘤的分子特征在肿瘤进展过程中会发生变化或“演变”。这一事件的一个很好的例子是TGFβ通路，据报道它在肿瘤发展的早期阶段具有抑制肿瘤的作用，但在晚期肿瘤阶段缺成为有益肿瘤维持的通路。因此，癌症特征分子的这些变化可以解释不同CAFs亚型（根据表达谱分）与肿瘤不同组织学分级之间存在的关联性。有趣的是，一些研究已经将TGFβ通路的状态作为区分两个功能性CAF亚组的关键标志。此外，这些研究还将肌成纤维细胞样CAF亚型（也称为“TGFβ反应性CAF”）作为处于分子侵蚀晚期的CAF。值得注意的是，αSMA、纤连蛋白和钙调蛋白是三种肌成纤维细胞样CAF的代表性生物标志物，它们与CAF的TGFβ分子侵蚀密切相关。此外，Biffi及其同事研究了胰腺导管腺癌的炎性CAF向肌成纤维细胞样CAF转变的分子途径，确定肿瘤细胞分泌的IL1可通过JAK/STAT信号通路促进CAF中的炎症样表型，并且该事件可以通过这些炎症CAF暴露于TGFβ1来拮抗。这种暴露以显性方式触发了肿瘤从炎症样表型到肌成纤维细胞样表型的转变。那么，其他癌症类型的CAF是否有这种转变规律仍有待探索。与以上关于CAF的描述一致，在肿瘤发展的晚期阶段“免疫细胞表型进化”对肿瘤的支持作用学说越来越引起业界的

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