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听神经瘤科学研究进展你不可不知的基因秘
NF2基因突变分析在听神经瘤诊断以及遗传易感性评估的意义
作者：陈洪赛柴永川汪照炎
听神经瘤(acousticneuroma，AN)是来源于内耳道前庭神经鞘膜的雪旺细胞瘤，虽呈良性，但位置深在，周围有着重要的颅脑结构和血管神经，常引起严重病发症，如听力损失、面瘫等，且瘤体一旦增大就会压迫脑干和小脑，对患者的生命威胁极大。临床上分为散发性瘤和神经纤维瘤病Ⅱ型(neurofibromatosis2，NF2)，前者常见，通常无家族史，多为单侧，好发年龄为30-60岁，生长较为缓慢；而后者呈常染色体显性遗传，典型特征为双侧听神经瘤，有时伴发其他中枢神经系统肿瘤（如脑膜瘤等），咖啡牛奶斑、皮肤神经鞘膜瘤或晶状体混浊，低龄发病（常见于20岁以下），生长快，死亡率高。
我们耳神经侧颅底外科研究团队对近5年例散发性听神经瘤和54例神经纤维瘤病Ⅱ型患者的外周血/肿瘤进行了基因突变研究，无论是散发性听神经瘤，还是NF2听神经瘤都与NF2基因的突变密切有关，研究成果发表在GeneticsinMedicine（IF=7.）等国际著名杂志。不同于散发性听神经瘤，神经纤维瘤病Ⅱ型患者通常能在外周血中检测到NF2基因突变，为遗传性突变（图1）。
我们科室近期收纳了1例16岁的神经纤维瘤病Ⅱ型患者，未发现有该病家族史。我们抽取患者本人及其双亲的外周血并进行基因突变研究，发现患者母亲血液DNA检测到与患者相同的NF2基因位点突变。我们通过内听道MRI影像学进一步明确患者母亲同样为神经纤维瘤病Ⅱ型患者。经仔细询问，患者母亲主诉有进行性的听力下降，但未引起重视。对大规模NF2患者基因学检查并未发现有明显的突变热点，但从以上病例可以发现，母女若为同一基因突变，导致的NF2临床表型相似。大量文献证实，遗传性NF2患者的临床表型严重程度一致，证明基因突变类型可能决定临床表型。国外报道大部分NF2患者有家族史，而在中国NF2患者中，有家族史的仅占少数，大部分是无家族史的散发患者。这些患者中,NF2基因突变发生于受精卵形成后，患者体内镶嵌两种细胞：无任何突变正常细胞以及NF2基因突变细胞，顾名思义为“镶嵌型NF2”。这类患者外周血通常检测不到NF2基因突变，研究发现镶嵌型NF2遗传给后代的可能性远低于外周血能检测到突变的患者。而这些患者的临床表型往往比有家族史的患者更为严重，其原因目前尚不明了。
图1.MLPA技术检测神经纤维瘤病Ⅱ型患者外周血NF2基因突变
（Chenetal..ScientificReports）
目前对有神经纤维瘤病Ⅱ型家族史的人群进行外周血基因检测，越来越引起国内外的重视。作为国内最大的耳神经侧颅底肿瘤中心之一，在患者及其家属知情同意的情况下，我们团队常规会对NF2患者本人、直系血亲和旁系血亲进行外周血基因检测，这对于疾病的早期诊断、早期干预以及遗传易感性的评估具有十分重要的意义。
后续内容:NF2发病机制研究、治疗策略研究、听觉重建技术等，敬请期待
