文献快递垂体神经内分泌肿瘤术后复发和

《ClinicalEndocrinology(Oxf)》杂志年4月19日在线发表意大利的GuaraldiF,ZoliM,RighiA,等撰写的《一种实用的预测垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)术后复发和进展的方法。Apracticalalgorithmtopredictpost-surgicalrecurrenceandprogressionofpituitaryneuroendocrinetumours(PitNET)s.》（doi:10./cen..）。在放射影像学、组织学以及更重要的是，在临床特征上，垂体腺瘤是一组非常不匀质的肿瘤。虽然大多数是惰性的，增长缓慢的和对治疗反应最优的，但有些表现出有局部侵袭性所破坏的进袭性行为，对治疗的难治性，非常罕见的会有广泛转移。此外，尽管行根治性手术，仍有一定比例的复发。为与其他神经内分泌肿瘤的术语相一致，并考虑到这些病变对患者的影响是高度可变的，从年就有人提出用“垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)”一词代替“腺瘤”。与此同时，所提示的病理特征中没有一个可以单独或联合准确预测，肿瘤对治疗的反应、进展和复发的结果。年，Trouillas等人基于放射影像学、外科和病理学要素的结合，开发出一个五层临床病理分级(1a:无侵袭性;1b:无侵袭袭性但有增殖性；2a:有侵袭性；2b:有侵袭性和有增殖性；3:有转移)，证明2b级肿瘤的(有增殖性和有侵袭性)进展和复发风险显著增加。我们最近验证了这个分级，并证明了考虑到用于预测肿瘤结果的与肿瘤分级相关的组织学亚型的重要性。垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)可呈进袭性（aggressive），因此表现为有局部侵袭、术后复发和/或对治疗的抵抗性，是其发病的重要原因。本研究旨在通过数据驱动的患者分类来确定影响术后预后的因素。回顾性观察研究。收集经鼻内镜手术治疗的PitNET患者的临床病理和放射影像学资料。采用分类树分析(ClassificationTreeAnalysis，CTA)和KaplanMeyer曲线分别评估肿瘤复发/进展和无进展生存期。组织学亚型、海绵窦/蝶窦侵袭、有丝分裂、Ki-67、p53、Trouillas分级、切除肿瘤的程度和术后疾病活性也得到评估。从年3月到年12月，收集在意大利博洛尼亚国际神经病学研究所垂体中心（thePituitaryCentreoftheIRCCSIstitutodelleScienzeNeurologichediBologna）连续接受手术的患者。所有手术均采用内镜下经鼻入路。纳入未接受过医院接受药物或手术治疗的患者，而那些在我们中心进行过放射治疗或手术后接受放射治疗的患者则不包括在内。只有那些组织标本足够大，可以进行形态学和免疫组化描述的病例(随访12个月)，以及友术前和术后收集的临床和放射影像学数据的才被纳入研究。根据术前MRI的肿瘤大小，将肿瘤分为微腺瘤(10mm)和大腺瘤(≧10mm)两类。根据Knosp标准，术前MRI怀疑有海绵窦/蝶窦和/或其他周围结构的侵袭，并在术中/病理评估中确认。根据术前生化及临床特点，对肿瘤按分泌GH、PRL、ACTH、TSH、FSH/LH-亚分类的“功能性”与“无功能性”进行分类。两位垂体病理医生(S.A.和A.R.)对所有切片进行回顾和按年提出的内分泌器官肿瘤的分类标准进行分类。对Ki-67标记指数(LI)和p53蛋白表达进行免疫组织化学评估。自年以来，对65例GH-、PRL-、ACTH-、TSH-和FSH/LH染色阴性的肿瘤标本，常规分析转录因子SF1、TPIT和PIT1。基于转录因子阳性，我们发现4例TPIT+促肾上腺皮质激素细胞肿瘤；8例PIT1+生长激素细胞/泌乳素细胞和9例促甲状腺激素细胞肿瘤；38例SF1+促性腺激素细胞肿瘤，14例零细胞肿瘤。对年以前收集的其余例GH-、PRL-、ACTH-、TSH-、FSH/LH染色阴性的肿瘤，未分析转录因子。根据Trouillas临床病理分类确定肿瘤分级。对比术前和术后的MRI，肿瘤切除被定义为无可见残留的“根治性切除”，原始肿块残留小于20%的“次全切除术”，残余20%的“部分切除术”。在功能性肿瘤中，手术后的分泌活性是通过基线和/或刺激/抑制试验后的生化截断值来定义的。如果有持续的激素过度分泌，根据肿瘤和病人的特点，行再次手术和/或针对性的药物治疗。疾病“治愈”定义为无功能性肿瘤根治性切除，以及相关的功能性肿瘤激素分泌正常化。疾病“控制”对应于无功能性肿瘤的稳定残留，和药物治疗期间激素分泌在正常范围内。疾病“复发”对应于先前治愈的患者的MRI肿瘤检测到肿瘤和/或激素的高分泌，而疾病“进展”表明无功能性肿瘤术后肿瘤残留大小的增加和/或功能性肿瘤激素高分泌的重现；对应于治疗逃逸(treatmentescape)。记录复发和死亡的时间，分别评估无进展生存期和总体生存期，以及转化为垂体癌(Trouillas3级)的情况。该研究医院间伦理委员会（inter-hospitalEthicalCommitteeofBolognacity）的批准(协议#CE)。所有患者都被提供知情的书面同意。共纳入例(促性腺激素细胞例，生长激素细胞例，泌乳素细胞例，促肾上腺皮质激素细胞例，促甲状腺激素细胞8例)肿瘤；21.7%侵袭海绵窦/蝶窦。根据Trouillas的分级，64.3%为1a级，14.2%为1b级，16.1%为2a级，5.4%为2b级；18.3%有2/10个HPF(高倍视野下的）有丝分裂，24.9%的Ki-67≥3%;15.8%的p53阳性。对81.2%的患者采用积极的切除术（Exeresiswasradical）。中位随访期为59.2个月。在最后的评估中，79.4%的患者得到治愈；20.6%的患者疾病持续，18.3%的患者接受药物控制。10.9%的患者被发现有疾病复发/进展。分类树分析（CTA）确定5个具有不同疾病复发/进展风险的不同的患者亚组。Trouillas分级2级，有时分裂计数2/10HPF,Ki-67≥3%，有p53蛋白表达(p0.)，有肿瘤侵袭(p=0.)和ACTH亚型(p=0.)被认为是疾病复发/进展的危险因素。临床及病理特征超过例患者通过内镜手术治疗垂体肿瘤，例符合纳入标准;在之前的一项研究中有例被报道。平均手术时的年龄为50.7±15.9岁；女性占样本的52.2%；大部分肿瘤(78.1%)1cm。主要临床和病理特点见表1和表2。例(21.7%)肿瘤具有侵袭性；例浸润海绵窦，35例浸润蝶窦，而有43例侵袭骨质或神经系统结构。免疫组织化学染色确定的例促性腺激素激素(例零细胞肿瘤，41例为肿瘤细胞变异；例促性腺激素细胞肿瘤，例生长激素细胞(85例稀疏颗粒性，例致密颗粒性；37例为混合性分泌GH-和PRL-肿瘤，3例出现多激素分泌)，例泌乳素细胞，例促肾上腺皮质激素细胞和8例促甲状腺激素肿瘤。例(18.3%)肿瘤有丝分裂计数升高(2/10个HPF有丝分裂)。Ki-67标记指数（LI）平均2.2%(范围0.1-21%)，例的Ki-67指数≥3%，Trouillas的a级和b级之间，以及节点间（am0ongnodes）有显著差异(见表3)。例(15.8%)P53蛋白表达阳性。根据Trouillas分级，例(64.3%)肿瘤为1a级，例(14.2%)为1b级，例(16.1%)为2a级，58例(5.4%)为2b级。诊断时没有发现3级肿瘤。例(81.2%)接受根治性切除，例(18.8%)接受次全/部分切除术。例(10.9%)患者出现疾病复发/进展，并与肿瘤组织类型相关(p=0.)，在促肾上腺皮质激素细胞中发现最多(19.8%)，其次是泌乳素细胞(11.4%)，促性腺激素细胞(9.4%)和生长激素细胞(8.0%)肿瘤。进展的风险也取决于Trouillas分级(1a级:5.4%;1b级；27.2%；2b级:29.3%；p0.).有丝分裂2/10HPF(28.9%，p0.)；p53蛋白表达(18.9%，p0.)、Ki-67LI≥3%(23.6%，p0.)、p53蛋白表达(18.9%，p0.)、肿瘤侵袭(16.5%,p=0.)。平均随访时间为65.6±40.0个月(范围为1.0-.2)，中位随访时间为59.2个月。最后一次评估时，例(79.4%)治愈，例(20.6%)有活动性疾病的患者，其中例(18.3%)经药物治疗得到控制。治愈组中，69.5%(n=例)为1a级，3%(n=25)为2b级，而（控制的和未控制的）疾病持续存在组患者中，44.1%(n=97)为1a级，15%(n=33)为2b级。6例(0.56%)转变为垂体癌(3级)，其中2例为泌乳素细胞，2例为促性腺激素细胞和2例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。根据Trouillas分级，有5例为2b级，1例（促性腺激素细胞）为1b级。分类树分析（CTA）分层研究队列首先根据肿瘤亚型分为两个亚组:1)生长激素细胞，泌乳素、促甲状腺激素细胞和促性腺激素细胞肿瘤，以及2)促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(图1)。接着，按5个最终的节点将亚组1分为3组:1a级(N=；55.2%;节点3)，2a级(N=；14.6%;节点4)，1b+2b级(N=;15.5%；节点5）。将亚组2分为2组:1a级(N=97；9.1%；节点6），和1b+2a+2b级(N=60;5.6%;节点7)。在不同的节点的疾病复发/进展风险有很大差异，范围节点3最低的3.9%至节点7的最大的31.7%。无发展/无复发(RPF)生存期总的来说，中位无进展/无复发的生存期为53.8个月(范围:0.3-.5)。节点间的显著差异有统计学意义(节点5:41.0个月;节点4:45.9个月;节点7:52.0个月;节点3:58.3个月;和节点6:64.3个月)。用Kaplan-Meier曲线评估的无进展生存期(RPFS)证实节点之间进展风险存在显著性差异(图2)。在亚组1中，在1a级(节点3:78.9%)和2a级(节点4:77.7%)中发现RPFS最高，而在1b+2b级(节点5:34.5%)发现RPFS明显较低。在亚组2中，1a级(节点6:73.6)的RPFS高于2a+1b+2b和3级(节点7:37.9%)。Log-rank检验证实节点之间的RPFS存在显著性差异(p0.)。具体地说,亚组1中的节点5和亚组2中的节点7的生存期相似(x2=0.02,p=0.)，且显著低于其他节点(3,4和6)的合计(x2=.8,p0.).节段3(1a级，亚组1)与节点4(2a级，亚组1)相比,生存率较高(x2=11.3,p=0.)。节点4(2级，亚组1)和节点6(1级，亚组2)之间的RPFS相似(x2=0.36,p=0.).(在多变量进展的RP模型中)Weibull模型是最适合研究数据的。以节点3为参照，出现在其他节点的复发风险估计值较高。其中，节点7(HR=10.45,p0.)和节点5(HR=10.01,p0.)显著高于节点4(HR=3.08,p=0.)和节点6(HR=2.56,p=0.)。没有其他的协变量与肿瘤进展显著相关。在个月的随访中，大约30%的节点5和节点7的患者被预测有无疾病进展，而70%的节点4的、75%节点6的，以及80%的节点3(的患者被预测有无级疾病进展（图3)。我们提供了最大组的，长期持久的，独立的研究结果，以确认Trouillas分级在预测垂体肿瘤手术后疾病复发/进展中的价值。进袭性垂体肿瘤是一组定义不清的肿瘤，具有非常规的生物学特点:生长快，侵袭邻近结构，早期复发或进展，且对药物/放射治疗反应差。另一方面，局部进袭性并不是很少发生的癌变的同义词或预测因子。因此，在年欧洲病理学组建议将术语“腺瘤”替换为“垂体神经内分泌肿瘤(PitNET）”，以将垂体的术语与其他神经内分泌肿瘤相匹配，因此强调在结果和对病人的影响方面的可变性。最近，同一组定义的临床放射学和组织学信息——后一组于应用了一种考虑到激素分泌、转录因子(肿瘤谱系)、有丝分裂活性和增殖、以及生长抑素受体的表达的专门制定的方法-包括在病理报告中。虽然对命名法仍存有争议，但这些文献代表着预测垂体肿瘤特点和结果一个真正的创新的过程。这一领域另一个重要的开放的问题是对肿瘤结果的缺乏可靠的术前预测因素，因为没有一个提示的因素当被单独应用或联合应用时，被证明是有效的/可复制的，所以现在只能通过在随访时进行放射影像学和/或生化控制，或根据临床表现怀疑，识别疾病复发/进展。基于这些证据，Trouillas等人在年提出了一个完整的临床病理五层模型，按术前MRI根据肿瘤大小和海绵窦/蝶窦侵袭情况，以及形态学和免疫组织化学特征进行分类。在一项8年随访病例对照研究中，对多例患者进行的多变量分析，确定了组织学肿瘤类型和分级以预测结果。特别是，2b级肿瘤的疾病持续和进展的风险，分别是1a级肿瘤的25倍和12倍。在随后的独立的回顾研究中，这一分级对预测术后结果的有效性得到了证实。特别是，Lelotte等人分析了例无功能性大的垂体神经内分泌肿瘤患者的样本，确定与Trouillas分级相关的肿瘤复发的风险的增加(1a、1b、2a和2b级分别为20%、39%、44%和66%；2b级肿瘤的总体复发率可能是1a级肿瘤的8.6倍)；年纪轻和术后肿瘤残留，也是初次手术后肿瘤复发的独立危险因素(p0.)。Raverot等以及我们在以前和现在的研究中清楚地证明，所有组织学亚型的垂体神经内分泌肿瘤在肿瘤分级、侵袭性和增殖性，与术后复发风险之间的关系，其主要特点如表4所示。特别是，有三项包括例、例和例患者的研究在性别、年龄、组织学亚型的分布(即促性腺激素细胞，其次是生长激素细胞，促肾上腺皮质激素细胞，泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞肿瘤)以及进袭性和侵袭性肿瘤的发生率，根据增殖性指数（KI67≥3%，有丝分裂2/10HPF和p53阳性)和Trouillas的分级(即1a级，其次是2a级、1b级和2b级)。在所有的研究中，高侵袭性(2b)和增殖性肿瘤明显增加术后复发的风险。此外，值得注意的是，本研究中确定的6例垂体癌中有5例（2例泌乳素细胞、2例促性腺激素细胞和2例促肾上腺皮质激素细胞）来源于2b级，与Trouillas等人的研究结果一致，他们报道8例垂体癌(4例泌乳素细胞和4例促肾上腺皮质激素细胞)，其中6例在随访中从2b级形成。所有这些观察都有力地支持Trouillas分级在术前预测病人预后时的有效性。的确，目前的研究对这三项研究的比较分析表明，在最后的随访中，疾病的复发率/持久性明显降低，并且在促肾上腺皮质激素肿瘤中发现了不同的行为(见表4)，可能源于更大的样本量、较长时间的随访及应用CTA的方法。事实上，目前的研究显示出有某种优势。首先，纳入的患者的数目非常大，，应用CTA方法进行数据分析，显著提高了可靠性，以及研究结果的相关性。事实上，CTA根据主观的、研究者按各自的(不是先验性定义的)标准，对患者进行分层，因此确定细分受试者的实际模式。CTA与基于多变量回归分析的预后模型不同，其分组并不分配给患者一个数字性的个人风险评分，而是利用与疾病复发/进展的可能性相关的患者特征之间的相互作用，确定临床表型的特征。在高风险和低风险下，临床医生应该很容易地识别患者的亚群，可以将分类作为日常临床实践决策过程的一部分。此外，CTA在可包含的预测因子的数量上不受限制，并不依赖于预测因子和结果之间的分布假设，并通过只选择最强的预测因子来管理存在的变量之间的共线性，且通过创建特定的节点来管理数据中存在的异常值。另一方面，回顾性设计加上一些固有的CTA特征可能代表着研究的局限性。其中，CTA的不稳定性——数据集的微小变化可能导致分类树完全改变——且应注意连续变量的分类，可以识别对临床实践无用的截断值。此外，CTA适用于非常大的样本，或，当存在大量事件时，采用二分法结果。在我们的研究中，被纳入的研究对象的数目允许识别5个有意义的节点;然而,相对有限数量的疾病复发/进展事件可能不允许更精确的分层，这可能就是为什么我们能够将亚组1的患者分成3个节点的原因(把2a级与1b级及2b级分开)，而把亚组2只分成两个亚组(1a级与其他级别比较)。综上所述，本研究不仅证实Trouillas根据肿瘤侵袭(1b级和2b级)预测复发/进展的临床病理分级的有效性，但也强调增殖性指数的重要性(即1a级与2a级的CTA分离)和根据垂体激素染色:GH、PRL-、TSH-、FHS/LH与ACTH病变)免疫组化(即CTA鉴别有不同风险的两个亚组)。事实上，似乎只有这样，综合对这些因素进行评估可以可靠地预测垂体肿瘤手术后的预后。在较大的队列中，研究应用相同的方法对患者进行分层和数据分析，强烈建议进行更长期的随访以验证我们的结果。综合评价Trouillas分级、增殖指标及免疫组化对预测垂体神经内分泌肿瘤(PitNET）的手术结果很有希望。表1.根据单变量分析，最后随访时主要样本特征及影响预后因素的定义。表2.根据组织学和(分类树分析)CTA的分级定义的不同“节点”患者的主要特征比较，表3.根据Trouillass分级和节点的Ki≥3%的肿瘤患病率。表4.使用Trouillas分级评估垂体肿瘤患者手术结果的研究比较。

图1:基于分类树分析(CTA)和x2自动交互检测(CHAID)程序的根据疾病进展/复发风险的患者分层。

图2:来源自分类树分析(CTA)与x2自动交互检测(CHAID)程序的不同“节点”的无进展生存曲线。图3:来源自分类树分析(CTA)与x2自动交互检测(CHAID)程序的不同“节点”的总体生存曲线。伽玛刀张南大夫

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