欣生学术11种儿童中枢神经系统肿

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中枢神经系统肿瘤是影响儿童和青少年最常见的实体瘤之一。其中，肿瘤类型及其在脑中的位置、病灶是否可切除、是否伴有远处转移、患儿年龄等是影响中枢神经系统肿瘤预后的重要因素。目前，儿童中枢神经系统肿瘤的治疗仍以手术、放化疗等联合治疗为主，且随着手术及放疗技术的发展，儿童中枢神经系统肿瘤的治疗也得到了较大的进步。但对于复发或难治性儿童中枢神经系统肿瘤的治疗仍充满争议及挑战。尤其是对于那些无法手术或既往接受过放疗治疗的患者来说，手术及放化疗往往预后不良，难以满足治疗需求，因此，临床亟需探索新的治疗模式，以满足复发或难治性中枢神经系统肿瘤的治疗。近期，来自土耳其安医院的一项单中心、回顾性队列研究对33例儿童复发或难治性中枢神经系统肿瘤的治疗情况进行了报告。该研究于年6月21日发表在《NaunynSchmiedebergsArchPharmacol》杂志上1。该研究共纳入了年至年间接受尼妥珠单抗治疗的33例中枢神经系统肿瘤患儿（男23例，女10例），包括弥漫性内生型桥脑胶质瘤（diffuseintrinsicpontineglioma，DIPG）患儿9例，成神经管细胞瘤8例，间变性室管膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（CNSPNET）各3例，大脑胶质瘤病2例，其他肿瘤类型5例（非典型畸胎样横纹肌瘤、丘脑星形细胞瘤、低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤、筛状神经上皮瘤各1例）。对这些患者的医疗记录（包括性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤部位、手术类型）、治疗史、MRI结果进行回顾性收集，且所有的MRI结果均由同一位神经放射学专家复核。通过MRI结果对肿瘤缓解情况进行评估，其中，完全缓解（CR）定义为可测量靶病灶消失；部分缓解（PR）定义为靶病灶之和减少至少30%；疾病进展（PD）定义为靶病灶之和较基线增加20%；疾病稳定（SD）定义为未达到CR、PR或PD；客观缓解（OR）定义为所有达到PR或CR的患者。在该研究中，由于在研究期间没有试剂盒，因此未对患儿进行EGFR检测。采用SPSS16.0进行统计分析。采用Kaplan-Meier法评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。生存时间的计算从第一次使用尼妥珠单抗之日起至任何原因导致的疾病进展或死亡之日为止，并在最近的随访日期对无事件且存活的患儿进行随访。组间比较采用log-rank检验（以P0.05为差异有统计学意义）。

01

研究结果

患儿基线特征20例（60.6%）患儿原发肿瘤位于幕下，11例无组织活检（9例DIPG,2例大脑胶质瘤病）。确诊时，33例患儿的中位年龄为7岁，范围0.1~17.5岁。这些患儿均接受了包括尼妥珠单抗在内的治疗（尼妥珠单抗经由卫生部批准可超说明书使用）。其中9例患儿接受了尼妥珠单抗单药治疗，22例接受了尼妥珠单抗联合长春瑞滨治疗，3例接受了尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗，1例接受了尼妥珠单抗联合顺铂-依托泊苷治疗。尼妥珠单抗使用剂量为mg/m2，静脉注射，前12周每周给药1次，之后每2周给药1次，直到疾病进展或治疗满2年。除1例患者外（新生儿筛状神经上皮瘤45天），其余患儿（32例）既往均接受过放疗；22例患儿既往接受过手术治疗。患儿基线特征见表1。表1：患儿基线特征近期疗效评价中位随访时间为诊断后22个月（范围7~99个月）。开始使用含尼妥珠单抗的治疗方案后，中位随访时间为8个月（范围1~51个月）。尼妥珠单抗治疗持续时间从21天到18个月不等（中位时间2.5个月）。尼妥珠单抗平均给药次数为13.8次（中位数为10），从3次到42次不等。应用尼妥珠单抗治疗后，33例患儿中，经评估：有4例达到完全缓解（CR），3例部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），疾病控制率为30.3%（10/33）。10例达到肿瘤客观缓解或疾病稳定的患儿特征见表2。表2：10例达到肿瘤客观缓解或疾病稳定的患儿特征图1总结了达到完全缓解（CR）的成神经管细胞瘤患儿的影像学特征（MRI）。图1：图a-d为一名9岁患儿的轴位T1WI增强扫描结果，图a可见双侧结节增强（a，箭头），图b可见三叉神经增强（b，箭头）。而治疗6个月后，随访MRI显示这些病变完全消失（图c和d）。轴位（e,g）和矢状位（f）T1W增强扫描显示，1例6岁女性患儿枕叶（e,f，箭头）和右声道（g，箭头）双侧结节增强。3个月后，随访MRI显示枕叶病灶完全消失（h）。轴位弥散加权成像（DWI）显示右侧侧脑室壁弥散受限病变（i，箭头）。轴位FLAIR呈轻度高信号（j），但未见增强（k）。2个月后，随访DWI显示病灶消失（l，箭头）。生存分析应用尼妥珠单抗治疗后，患儿的2年总生存率（OS）和2年无进展生存率（PFS）分别为35±9%和19±8%。中位OS和中位PFS分别为25±6个月和3±0.5个月（图2）。图2：Kaplan-Meier生存曲线（a：OS，b：PFS）由于成神经管细胞瘤、CNSPNET和间变性室管膜瘤（MED亚组）均有患儿达到了客观缓解，所以研究者又对这部分患者进行了亚组分析。结果显示，MED亚组的2年OS率和2年PFS率分别为71±12%和30±13%（图3）。图3：MED亚组Kaplan-Meier生存曲线（a：OS，b：PFS）而在高级别胶质瘤（HGG）亚组（包括DIPG、多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤）中，患儿的中位PFS和中位OS分别为3±0.37个月和22±4.7个月。虽然MED组对OS和PFS有改善趋势，但两组生存差异无统计学意义（p=0.）（图4）。图4：MED亚组vsHCG亚组Kaplan-Meier生存曲线（PFS）安全性在本研究中，所有患者均无明显的不良反应报道。未观察到过敏反应或痤疮样皮疹。在疗效和耐受性方面，亦没有观察到年龄相关的任何影响。

02

结论与讨论

研究表明，EGFR是影响脑胶质瘤预后的重要因素之一，与疾病进展及预后不良有关2。尼妥珠单抗是一种重组人源化的抗EGFR的单克隆抗体（IgG1），与国内其他抗EGFR单抗相比，它的人源化程度更高，降低了人鼠免疫应答反应，使痤疮样皮疹发生率大大降低。尼妥珠单抗的抗肿瘤机制可概括为3个方面：1）特异性阻断EGFR信号通路，2）介导ADCC和CDC等免疫效应；3）与肿瘤细胞表明的EGFR形成复合物，促进EGFR内吞和降解。而在治疗脑胶质瘤方面，其也显示出了卓越的抗肿瘤作用。虽然尼妥珠单抗为大分子靶向药物，但由于放化疗及胶质瘤自身对血脑屏障的破坏，使得其得以进入大脑而发挥抗肿瘤作用。在本报告中，87.8%为复发/进展期脑胶质瘤患儿。其中，以尼妥珠单抗作为一线治疗方案的有4例患儿（均为DIPG），二线治疗的有12例，三线治疗的有14例，四线治疗的有3例。尼妥珠单抗治疗持续时间从21天到18个月不等（中位数为2.5个月）。经治疗，有30%的患者达到了肿瘤客观缓解或疾病稳定，尼妥珠单抗治疗后中位OS为25个月，与Saurez等人3的研究结果相似，进一步证实了进展期或复发性脑肿瘤患者可从尼妥珠单抗治疗中获益。另外，从亚组分析不难看出，尼妥珠单抗在成神经管细胞瘤、CNSPNET和间变性室管膜瘤的治疗方面达到了令人振奋的治疗效果。同样地，一些复发或进展期中枢神经系统肿瘤亦可能受益于含尼妥珠单抗的治疗方案。但该研究也存在一定的局限性，如是回顾性的研究、患者数量亦有限、肿瘤异质性较大、化疗方案多样性、三分之一的患者缺乏病理活检。另外，所有活检标本均未进行EGFR过表达的检测。综上所述，复发或难治性中枢神经系统肿瘤的预后仍然非常差。但从该研究中，我们可以看出成神经管细胞瘤、CNSPNET和间变性室管膜瘤应用尼妥珠单抗获益更大，而复发或难治性的患者亦可将尼妥珠单抗作为一种治疗选择。但鉴于该研究的局限性，尼妥珠单抗在治疗中枢神经系统肿瘤方面的疗效仍有待于前瞻性临床试验的证实。学术分享人：医学事务部MA丁营参考文献[1]Susam-SenH,VaranA,Bajin?,etal.Nimotuzumabtherapyinthetreatmentofpediatriccentralnervoussystemtumors:single-centerexperience.NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.Jun21.doi:10./s--09-y.Epubaheadofprint.PMID:.[2]KhatuaS,SadighiZS,PearlmanML,etal.Braintumorsinchildren--currenttherapiesandnewerdirections.IndianJPediatr.Jul;79(7):-7.doi:10./s---9.PMID:.[3]SaurezG,CabanasR,ZaldívarM,etal.Clinicalexperiencewithnimotuzumabincubanpediatricpatientswithbraintumors,to.MEDICCRev.Jul;11(3):27-33.PMID:.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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