焦建伟团队从脑发育角度探讨抑郁症可能的发

抑郁症是常见的神经系统疾病之一，严重威胁人类的健康。在针对80万抑郁症样品的分析中发现脑皮层异常与抑郁症发生密切相关，与正常人相比，抑郁症病人的皮层结构和体积及脑体积减少，提示抑郁症可能与早期皮层的发育相关。

WT1（Wilms’tumor1）在神经系统如视网膜、视网膜神经节及嗅球的发育中具有重要作用，但WT1是否在大脑皮层发育中发挥功能还未知。WT1基因位于11号染色体短臂11p13，该区域与抑郁症的发生密切相关，但WT1异常是否与抑郁症的发生相关不清楚。

年5月11日，中国科学院动物研究所焦建伟研究团队在精神疾病杂志MolecularPsychiatry发表题为Brain-specificWt1DeletionLeadstoDepressive-likeBehaviorsinMiceviatheRecruitmentofTet2toModulateEpoExpression的研究论文，发现WT1调控大脑皮层发育，该基因在脑中特异性敲除出后小鼠出现类似抑郁症的行为特征，同时文章阐明了WT1通过表观调控EPO表达参与脑发育的机制，腹腔注射EPO能够缓解抑郁行为，为抑郁症的诊疗提供了新靶点和方向。

研究团队发现在WT1脑特异性敲除的小鼠中，神经细胞分布异常，增殖细胞明显增加，分化为神经元的细胞减少。敲除小鼠在成年后出现系列行为异常，包括探索、学习和记忆能力的减弱以及焦虑。同时敲除小鼠的自发活动明显减少，表现出类似抑郁症的绝望和快感缺失等行为特征。

研究团队接下来通过对WT1缺失的大脑皮层细胞进行RNA-Seq测序，发现WT1是通过表观调控EPO（促红细胞生成素）的表达参与调控脑发育过程。CoIP、ChIP和hMeDIP-qPCR结果显示WT1招募DNA去甲基化酶TET2结合到Epo的启动子区域，促进5mC到5hmC的转变进而调控Epo的表达。无论是EPO过表达质粒的电转还是EPO蛋白的腹腔注射，都能部分恢复WT1缺失造成的神经细胞分布、增殖和分化异常。

研究团队发现无论是在胚胎期还是成年期进行EPO的腹腔注射都能有效的改善WT1敲除小鼠的抑郁行为。EPO是临床上应用广泛的药物，具有促进红细胞生成的功能。这项工作发现EPO的新功能，还具有神经保护和抗抑郁的潜能，为抑郁症的治疗提供了新思路。

这项研究从脑发育角度探讨了抑郁症可能的发病机理和治疗策略，阐明了抑郁症的调控新机制，开展了EPO治疗抑郁症取得了良好治疗效果，为抑郁症的诊治提供了新的参考。

据悉，焦建伟研究员为论文通讯作者，季芬副研究员为论文第一作者，同时该工作得到了高飞研究员的大力帮忙。

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